Իսպանացի նվաճող Դոն Նունո Բելտրան դե Գուզմանի անընդհատ արշավանքները դեպի երկրի արևմտյան հողեր ՝ այդ տարածքների վրա իր տիրապետությունն ու իշխանությունը մեծացնելու համար, հանգեցրեց նոր գավառի հիմնադրմանը, որը կոչվում էր Նոր Գալիցիայի Թագավորություն:
Տարածաշրջանը բնակեցված էր տարբեր բնիկ խմբերով, որոնք անընդհատ ավերում էին այն բնակավայրերը, որոնք իսպանացիները հիմնել էին այնտեղ: Նունիո դե Գուզմանի լեյտենանտ, կապիտան Խուան Բ. Դե Օնատեն հրաման ստացավ այդ գավառները խաղաղեցնել և Գուադալախարա վիլլան հիմնել Նոչիստլան կոչվող տեղում, փաստ, որն ավարտվեց 1532 թվականի հունվարի 5-ին: Հաշվի առնելով քաղաքի դեմ բնիկ հարձակումները: նա ստիպված էր տեղափոխվել մեկ տարի անց Տոնալա, իսկ ավելի ուշ ՝ Տլակոտլան: Երրորդ տեղափոխումը կատարվեց Աթեմաջակ հովտում գտնվող քաղաքը կարգավորելու համար, որտեղ քաղաքը վերջնականապես հիմնադրվել է 1542 թ. Փետրվարի 14-ին Քրիստոբալ դե Օնատեի ներկայությամբ որպես Նոր Գալիցիայի նահանգապետ և Դոն Անտոնիո դե Մենդոզա, ապա Նոր Իսպանիայի փոխարքա, որը Միգել դե Իբարային նշանակեց քաղաքապետ և լեյտենանտ նահանգապետ:
Քաղաքը արագ զարգացավ և սկսեց մրցել Կոմպոստելայի (այսօր Տեպիկ) հետ, որն այն ժամանակ կրոնական և քաղաքացիական տերությունների նստավայրն էր, այնպես որ Գվադալախարայի բնակիչները այնպիսի ճնշում գործադրեցին Audiencia- ի իշխանությունների վրա, որ թագավորը Ֆելիպե II- ը որոշեց թողարկել 1560 թվականի մայիսի 10-ին թվագրված Cedula ՝ Կոմպոստելայից Գվադալախարա, Մայր տաճար, Թագավորական արքունիքի և գանձապետարանի պաշտոնյաներ տեղափոխվելու համար:
Քաղաքային կառուցվածքը պլանավորված էր ըստ մյուս գաղութային քաղաքների կառուցվածքի, այնպես որ դրա դասավորությունը մշակվեց շախմատի տախտակի տեսքով Սան Ֆերնանդոյի հրապարակից: Ավելի ուշ ստեղծվեցին Mexicaltzingo- ի և Analco- ի թաղամասերը Fray Antonio de Segovia- ի կողմից, և Mezquitán- ի թաղամասը `ամենահիններից մեկը: Քաղաքապետարանի տները նույնպես կանգնեցվեցին `Սան Ագուստինի ներկայիս տաճարի և առաջին ծխական եկեղեցու դիմաց, որտեղ գտնվում է Արդարության պալատը:
Այսօր գաղութային շենքերում բարգավաճ հոյակապ քաղաքը ցուցադրում է բազմաթիվ համապատասխան ճարտարապետական օրինակներ, ինչպիսիք են նրա տաճարը, պարտադիր տեսարժան վայր, որը կառուցվել է 1561-1618 թվականներին ճարտարապետ Մարտին Կասիլյասի կողմից: Նրա ոճը դասակարգվել է որպես սկզբնական բարոկկո: Դրա ամուր կառուցվածքը վեր է խոյանում այսօր Պլազա դե Գվադալախարայի դիմաց ՝ իր հետաքրքրասեր աշտարակներով, որոնք, չնայած չեն պատկանում շենքի նախնական ոճին, ներկայումս ճանաչվում են որպես Գվադալախարա մայրաքաղաքի խորհրդանիշ: Նախնադարյան աշտարակները ավերվել են տասնիններորդ դարում երկրաշարժի պատճառով, ուստի այսօրվա աշտարակներն ավելացվեցին: Տաճարի ներքին հարդարանքը կիսագոտական ոճ է, ներառյալ ժապավեններից պատրաստված պահոցները:
16-րդ դարի մյուս կրոնական տեղամասերն են Սան Ֆրանցիսկոյի միաբանությունը, որը հիմնադրվել է 1542 թ. Գետի մերձակայքում, Անալկո թաղամասում և գրեթե ամբողջությամբ ավերվել է Ռեֆորմացիայի արդյունքում: Պահպանվում է նրա տաճարը, որը վերանորոգվել է 17-րդ դարի վերջին, իր բարոկկո ճակատով ՝ համեստ Սողոմոնյան գծերով: Սան Ագուստինի միաբանությունը հիմնադրվել է 1573 թ.-ին Ֆելիպե II- ի թագավորական հրամանագրով և ներկայումս պահպանում է իր տաճարը `իր հերրերիական խիստ գծերի ճակատով, իսկ ներքին մասը` ժապավենային պահոցներով:
Սանտա Մարիա դե Գրասիան, միաբանության հիմունքներից մեկը, գրավել են Պուեբլայից Դոմինիկյան միանձնուհիները, որոնք կառուցվել են 1590 թվականին Սան Ագուստինի Պլազայի դիմաց և վճարվել է Հերնան Գոմես դե լա Պեժայի կողմից: Շինարարությունը սկսեց զբաղեցնել վեց բլոկ, չնայած այսօր պահպանվում է միայն նրա տաճարը ՝ 18-րդ դարի երկրորդ կեսից սկսած նեոկլասիկ ճակատով:
